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      協和神外| 專訪杜克大學Desjardins:美國膠質瘤免疫治療最新進展解讀 DC疫苗和多肽疫苗等前景如何
      發布時間:2018-12-09瀏覽:1029來源:神外前沿

      神外前沿訊,近日,第十二屆北京協和醫院神經外科微創及精準醫學論壇在京舉行(詳見會議紀要),國際知名腦膠質瘤專家、杜克大學Preston Robert Tisch腦腫瘤中心Annick Desjardins教授受邀參會發表演講,并接受了“神外前沿-協和神經腫瘤周刊”的專訪。


      杜克大學Preston Robert Tisch腦腫瘤中心是全球知名的腦腫瘤研究機構,在膠質瘤的發生機制及分子生物學特征、膠質瘤的免疫微環境、免疫治療等領域有著深入的研究。


      Desjardins教授是目前Preston Robert Tisch腦腫瘤中心臨床研究方面的主要負責人,研究并開展了針對EGFRvIII的多肽疫苗Rindopepimut、重組脊髓灰質炎病毒等多項免疫治療臨床試驗,在新英格蘭醫學雜志(New England Journal of Medicine)等期刊上發表多篇文章。


      眾所周知,膠質瘤是常見的中樞神經系統惡性腫瘤。盡管手術治療、放射治療、化學治療、靶向治療在近年不斷進展,但膠質瘤患者的預后仍然較差。


      如何在膠質瘤的免疫治療等領域獲得實質性的突破,還有哪些科研和臨床上的新發現,Desjardins教授在訪談中都予以了坦誠而深入的解答。


      以下是訪談全文:

      最新臨床試驗進展

      神外前沿:您能否簡要介紹您在杜克大學Preston Robert Tisch腦腫瘤中心研究中的主要方向以及最新進展?

      Desjardins教授:我主要研究膠質瘤的免疫治療。原發性腦膠質瘤通常被認為是一種“冷腫瘤”,腫瘤突變負荷較低,殺傷性免疫細胞浸潤較少,免疫反應強度較低,對免疫治療的響應有限。


      因此我們的工作是激活免疫系統,使其成為“熱腫瘤”。主要研究樹突狀細胞疫苗(DC疫苗)、重組脊髓灰質炎病毒、免疫毒素、多肽疫苗,并即將開展對EGFR突變的CAR-T療法。


      神外前沿:您能否分別介紹上述各個療法,以及這些療法目前的臨床試驗階段?

      Desjardins教授:樹突狀細胞疫苗主要用于原發性膠質瘤的患者,常在手術、放療、替莫唑胺化療等常規治療手段之后使用。目前我們研究的DC疫苗處在II期和II期隨機對照試驗階段,并已經觀察到患者壽命的延長。


      多肽疫苗Rindopepimut已完成III期臨床試驗,但未能顯著延長新診斷膠質母細胞瘤患者的總生存期。目前,多肽疫苗主要靶向具有IDH突變的較低級別膠質瘤(WHO II、III級),與德國臨床試驗NOA-16相似,但所使用的多肽種類不同。


      目前,IDH多肽疫苗尚處于I期臨床試驗階段。接種疫苗的患者切除腫瘤后,我們通過檢測淋巴細胞聚集情況從而判斷其效果。目前已經找到了人體適用的劑量范圍,因此我們將更加關注藥物使用劑量并很快開始II期臨床試驗。


      此外,我們試圖將兩種疫苗與細胞周期檢查點抑制劑結合使用。由于膠質瘤“冷腫瘤”的性質,單獨使用PD-1抑制劑對原發性腦腫瘤效果有限,但是如果先通過免疫方法使其“變熱”,再使用檢查點抑制劑,可能會獲得令人滿意的療效。


      重組脊髓灰質炎病毒可殺死腫瘤細胞但不傷害正常神經元,可用作腫瘤復發時的治療手段。經過治療后,有一些復發患者的生存時間已經超過3年。


      免疫毒素藥物D2C7類似于ABT-414,通過靶向EGFR擴增或突變的抗體可附著于腫瘤細胞表面并釋放免疫毒素,殺傷腫瘤細胞,目前主要用于治療復發膠質瘤。


      上述許多治療手段(如重組脊髓灰質炎病毒、D2C7等)都是通過直接注射入腫瘤組織發揮作用的,避免了血腦屏障的阻礙及膠質瘤“冷腫瘤”的特性對治療效果的影響。


      重在聯合治療

      神外前沿:從您目前的數據來看,哪種方法的療效最好?

      Desjardins教授:所有療法的療效都很好,但我認為更應該進行聯合治療。

      現在FDA開展了很多關于復發膠質瘤的新藥試驗,但問題是絕大多數患者已經接受了手術、放療、化療等一系列的治療,導致腫瘤基因突變增多,免疫系統減弱。


      因此,如果我們要將免疫療法和標準療法聯合使用,則應該盡早進行分子生物學特征的鑒定。最重要的是,免疫治療應該在其他療法削弱免疫系統之前開始。


      另一種聯合治療方法是聯合多種病毒,例如使用腺病毒和脊髓灰質炎病毒共同激活免疫系統。


      神外前沿:有其他觀點認為,腫瘤突變負荷更高,攜帶更多突變的腫瘤患者對于化療、放療等有更好的療效,那么對于免疫治療是否也如此?即突變較多、突變負荷高表達患者的免疫治療是否療效更好?

      Desjardins教授:對于檢查點阻滯劑等藥物,腫瘤突變負荷較高的患者的確療效更好。但與之相反,對于重組脊髓灰質炎病毒等免疫治療方法,突變負荷低的患者反而療效更好。


      靶向治療和化療

      神外前沿: 您認為靶向治療是神經腫瘤學的未來發展方向嗎?為什么靶向治療在肺癌和乳腺癌中如此成功,但在腦腫瘤中作用有限?

      Desjardins教授:我們已經測試了多種靶向治療方法,但腫瘤可通過不同途徑逃逸。免疫與靶向治療相結合可能得到更好的效果,而單一靶向治療的嘗試應被停止。


      靶向治療主要問題是靶向藥物如何到達腫瘤,并以適當的劑量遞送。并非所有靶向藥物都能穿過血腦屏障,即使靶向藥物穿過血腦屏障,也可能發生糖基化改變,甚至立即被排出。此外,不同癌種中的基因突變方式不同,腦腫瘤和肺癌中的EGFR突變也不盡相同。


      神外前沿:化療的療效如何?

      Desjardins教授:化療目前的問題是其產生的副作用和并發癥,但如果我們以更合適的方式進行化療,可能改善免疫治療效果。在我們對EGFR多肽疫苗Rindopepimut的研究中,如果給予病人5天替莫唑胺輔助治療,則在第21天時可觀察到病人免疫系統功能減弱,且Tregs被消除。若此時給予疫苗,可見CD4和CD8的最佳免疫應答。但若長時間進行化療,病人體內所有免疫細胞都被消除后(包括Tregs,CD4和CD8),免疫療法的功效將會喪失。因此,我認為以合適的方式進行短期化療可能更有助于免疫療法發揮作用。


      神外前沿:在復發腦腫瘤中常用阿瓦斯?。ˋvastin,又稱貝伐單抗[Bevacizumab]),但對于其效果眾說紛紜,你對Avastin有什么看法?

      Desjardins教授:我認為 Avastin是膠質母細胞瘤診療中非常重要的藥物。盡管沒有證據顯示Avastin提高患者生存率,但我認為它提升了患者的生活質量。對于顱內壓增加且表現出一系列癥狀的患者,使用Avastin可以減少類固醇的應用。如果我們為緩解其他藥物導致的腦水腫而正確使用Avastin,實際上可以延長一段患者存活時間。對于使用Avastin的時機,無論早期(診斷時)還是晚期(出現腦水腫時),對患者癥狀和生存的改善都相同。


      免疫治療禁忌癥

      神外前沿:哪些膠質瘤患者不適合免疫治療,各個治療手段如何選擇?

      Desjardins教授:當患者經手術完全切除腫瘤后,我們會將他納入樹突狀細胞或多肽疫苗的臨床研究。放療前我們收集患者的樹突狀細胞并培養疫苗?;颊邔⒃谑褂?天替莫唑胺輔助治療后,于21天時接受疫苗治療。


      對于已開始術后放化療的患者,當其腫瘤復發且無過多水腫或其他癥狀時,也將被納入免疫治療試驗。


      對于腫瘤進展迅速且伴有嚴重的水腫和其他癥狀的患者而言,進行免疫治療非常危險。免疫療法會誘發更多炎癥反應,導致大腦腫脹,且激活免疫系統通常需要一到兩個月的時間。因此,若腫瘤體積很大且生長迅速,患者可能無法從免疫療法中獲益。


      新發現 新選擇

      神外前沿:除了免疫療法和Avastin外,我們還有其他選擇嗎?

      Desjardins教授: ABT-414是針對EGFR擴增或EGFR突變的抗體偶聯藥物之一,與替莫唑胺聯合使用有增益。我們也在測試另一種名為sym-004的EGFR單克隆抗體,該抗體觸發EGFR相關受體的不可逆內化。


      還有一種名為Marizomib的蛋白酶體抑制劑,可穿過血腦屏障,并通過靜脈注射進行治療。我們在杜克大學已開始相關研究,現在正在與EORTC進行多中心III期臨床試驗。其他研究也包括口服VEGF抑制劑的應用。


      神外前沿:您在臨床試驗方面有什么建議呢?

      Desjardins教授:目前大多數原發性腦腫瘤III期臨床試驗均為陰性。一個主要問題是部分研究人員對腦腫瘤存在恐懼,一旦患者出現癲癇或頭痛就結束臨床試驗并更換治療方案。


      頭痛、癲癇等是腦腫瘤治療中常見的伴隨癥狀,我們需要減少對腦腫瘤的恐慌,推動試驗進程,并擁有一個不輕言放棄、積極思考調整治療方案的團隊。所以,我的建議是由一個好的團隊討論調整治療方案、教育臨床醫生和團隊成員、用心照顧病人并收集高質量數據。


      鳴謝:本次采訪的翻譯和編寫工作,由陳雯琳、陽天睿、孔梓任等北京協和醫學院博士生集體完成

      受訪者簡介

      Annick  Desjardins教授,美國杜克大學Tisch腦腫瘤中心臨床研究方面主要負責人,在加拿大魁北克省謝布魯克大學完成了其成人神經病學實習學習階段,并在杜克大學的腦腫瘤中心進行了為期兩年的神經腫瘤學研究,隨后于2005年7月加入了杜克大學的腦腫瘤中心,成為其中一員。Desjardins教授是加拿大皇家內科醫師學會成人神經病學方向的專業研究者,并已獲得在腫瘤學亞專業的專業認證;其當前的主要工作重心是病人的護理和臨床研究相關內容。臨床研究重點是:為患有原發性腦腫瘤的成年患者提供創新和積極的治療方案,包括轉基因脊髓灰質炎病毒和EGFR介導的假單胞菌免疫毒素結合物。


      訪談者簡介

      王裕 副教授、醫學博士、留美博士后,北京協和醫院神經外科副主任醫師。專注于中樞神經惡性腫瘤和腦轉移瘤的診斷和以手術為基礎的綜合治療。 中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會青年委員、分子診療專業委員會委員,中國膠質瘤協作組成員。




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